Après un premier mariage avec la princesse Augusta de Brunswick-Wolfenbüttel, fille aînée de Karl Wilhelm Ferdinand, duc de Brunswick-Luneburg, Frédéric épouse la princesse Charlotte de Wales, princesse royale, fille aînée du roi George III et de la Reine Charlotte. Ils ont eu une seule fille, mort-née, en 1798. De son premier mariage, Frédéric avait eu deux enfants, dont une fille Catherine qui épousera en 1807 Jérôme Bonaparte, frère cadet de Napoléon.
Anti-français, Frédéric, devenu duc de Wurtemberg à la mort de son père en 1797, s'enfuit à Vienne en 1800, comme les Français occupent le Wurtemberg.
L'année suivante, le duc Frédéric conclue un traité privé en cédant Montbéliard à la France en échange d'Ellwanger, reçu deux ans plus tard. Le 25 février 1803, il devient électeur du Wurtemberg au sein du Saint Empire romain germanique.
Soumis à une offensive de charme de Napoléon durant l'été 1805, le duc Frédéric et son épouse sont séduits par l'Empereur et le rejoignent dans son opposition à la coalition formée de la Russie, l'Autriche et l'Angleterre. En échange de la promesse de lui fournir un fort contingent d'homme, Frédéric reçoit de Napoléon le titre de roi de Wurtemberg le 26 décembre 1805, et est couronné le 1er janvier 1806 à Stuttgart. Le Wurtemberg quitte alors le Saint Empire romain germanique et rejoint la Confédération du Rhin, créée le 12 juillet.
Entre 1802 et 1810, le territoire du Wurtemberg va plus que doubler. En raison de son alliance avec les Français, Frédéric roi de Wurtemberg devient, de fait, un ennemi de son beau-père le roi d'Angleterre.
Mais lorsque l'Empire de Napoléon vacille, et la Confédération du Rhin avec, Frédéric Ier choisit de rejoindre les Alliés en 1813. Après la chute de Napoléon, son titre de roi est assuré par le Congrès de Vienne. Il meurt en octobre 1816.
Obèse, Frédéric Ier aurait suscité cette phrase de Napoléon, « Dieu l'a créé pour démonter à quel point la peau humaine est extensible ! » (cité par Lucien Regenbogen, Napoléon a dit : aphorismes, citations et opinions, Paris : Ed. Les Belles Lettres, 1996, voir p. 342)
P. Hicks, trad. I. Delage, juin 2006